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Analyse intégrée de la mémoire olfactive chez la drosophile

Comment sont encodés les souvenirs dans le cerveau ? Comment les différentes formes de mémoire interagissent-elles ?

Le principal défi à relever par les neurobiologistes qui étudient la mémoire est de définir les liens entre les différents niveaux d’organisation du cerveau. Les puissants outils de génétique moléculaire disponibles chez la drosophile, combinés aux propriétés de son cerveau hautement organisé, en font un modèle de choix pour une telle analyse intégrée.

Notre laboratoire est engagé dans une approche "top-down" visant à décrypter certains des mécanismes généraux impliqués dans l’apprentissage et la mémoire associative.

Pour étudier la mémoire aversive nous utilisons des protocoles de conditionnement au cours desquels la drosophile associe une odeur à des chocs électriques. Un conditionnement intensif avec un intervalle de repos entre la présentation des stimuli (conditionnement espacé) conduit à la formation de mémoire à long terme (MLT) aversive.

Nous étudions également la mémoire appétitive, qui se forme chez des mouches affamées après présentation d’une molécule odorante et de sucre.

Notre équipe a fait d’importantes découvertes sur la dynamique des phases de mémoire chez la drosophile au cours des deux dernières décennies. Récemment, les neurones qui permettent la formation, la consolidation ou le rappel des différentes phases de la mémoire ont été systématiquement caractérisés chez la drosophile, et notre équipe a joué un rôle important dans ces études.

Nous nous concentrons maintenant sur deux questions originales, l’analyse des liens entre la mémoire et le métabolisme énergétique, et l’étude du rôle de la voie APP dans l’apprentissage et la mémoire.

Mémoire et métabolisme énergétique

Le cerveau est le régulateur central de l’homéostasie énergétique, et il privilégie sa propre consommation sur les organes périphériques.

Fait intéressant, une étude récente de notre équipe a montré que le cerveau est aussi capable de réguler à la baisse sa propre activité dans des conditions de pénurie énergétique. Plus précisément, nous avons montré que la MLT aversive, coûteuse en énergie, est inhibée chez des mouches affamées, ce qui favorise leur survie (Plaçais et Preat 2013).

Ce travail nous a conduit à étudier l’interaction entre la formation de la mémoire et de l’état d’énergie du cerveau. Nous suivons une approche intégrée pour répondre aux questions suivantes :

    • Comment la dynamique des mémoires olfactives est-elle modifiée en fonction du statut énergétique du cerveau ?
    • Quels sont les circuits neuronaux qui signalent le niveau d’énergie au centre de la mémoire olfactive, et comment l’activité de ces circuits est-elle régulée ?
    • Quels sont les mécanismes moléculaires qui sous-tendent l’interaction entre le niveau d’énergie et la formation de la mémoire ?
    • Quel est le coût énergétique de la formation de la MLT ?
    • Comment les réseaux neuronaux et gliaux interagissent-ils pour gérer les flux d’énergie qui sous-tendent la formation de la mémoire ?
La drosophile en tant qu’outil pour étudier les étapes précoces de la maladie d’Alzheimer

Nous utilisons la drosophile pour étudier certains aspects de la maladie d’Alzheimer (MA).

Bien que l’hypothèse principale sur l’origine de la MA repose sur le peptide amyloïde qui est généré par protéolyse de la protéine précurseur de l’amyloïde (APP), on en sait peu sur la fonction physiologique d’APP et de ses dérivés dans le cerveau adulte.

Pour obtenir des informations sur les premiers stades de la MA nous pensons qu’il est essentiel de mieux comprendre le rôle physiologique des acteurs moléculaires de la voie APP dans la plasticité du cerveau et la mémoire.

Nous avons étudié le rôle d’APPL, orthologue chez la drosophile d’APP, et nous avons montré qu’une perte de fonction d’APPL dans le corps pédonculés de la mouche entraine un défaut de MLT (Goguel et al., 2011).

Ces données renforcent l’hypothèse que la perturbation de la fonction normale de la voie APP pourrait contribuer au défaut cognitif observé précocement dans la MA.

Nous analysons actuellement en détail l’implication physiologique de la protéine APPL dans la formation de la mémoire, et étudions plusieurs protéines qui interagissent avec APPL ou ses dérivés.

Principales réalisations
    • Il existe un centre de la MLT aversive dans les corps pédonculés (Pascual et Preat, 2001).
    • Le cerveau de la drosophile est asymétrique. Une petite proportion de mouches de type sauvage ont un cerveau symétrique, et ces mouches présentent une MLT anormale (Pascual et al., 2004).
    • Nous avons proposé un nouveau schéma pour décrire la dynamique des phases de mémoire de la drosophile (Isabel et al., 2004).
    • Nous avons développé un appareillage qui permet un conditionnement appétitif de la drosophile, et nous avons montré que, contrairement à la MLT aversive, la MLT appétitive se forme après un cycle de formation unique (Colomb et al., 2009).
    • Nous avons montré que l’adénylyl-cyclase Rutabaga est impliquée dans la détection de coïncidence entre la voie de l’odeur et celle du choc électrique (Gervasi et al., 2010).
    • Des mutants de MLT ont été isolés après des cribles comportementaux, et les voies correspondantes ont été étudiées. Ainsi, nous avons identifié le rôle de Crammer, un inhibiteur de la cathepsine (Comas et al., 2004), de Tequila, un orthologue de neurotrypsine (Didelot et al., 2006), et de la voie de signalisation JAK/STAT (Copf et al., 2011) .
    • Nous avons caractérisé les neurones efférents aux corps pédonculés qui contrôlent le rappel de la MLT aversive (Séjourné et al. 2011), de la MLT appétitive (Plaçais et al. 2013), et de la mémoire aversive à court terme (Bouzaiane et al. 2015), et nous avons montré que l’activité de ces neurones en réponse à des substances odorantes est modulée suite au conditionnement olfactif.
    • Les mémoires appétitives à court et à long terme mettent en jeu différents neurones des corps pédonculé et sont fonctionnellement indépendantes (Trannoy et al., 2011).
    • Le gène APPL est impliqué dans la formation de la MLT (Goguel et al., 2011).
    • Nous avons caractérisé une paire de neurones dopaminergiques contrôlant aussi bien la formation de la MLT aversive que de la MLT appétitive. Ces neurones dopaminergiques montrent une activité oscillante lente qui est renforcée pendant la formation des MLT (Plaçais et al. 2012 ; Musso et al. 2015).
    • La MLT aversive est inhibée chez les mouches affamées, ce qui promeut leur survie (Plaçais et Preat 2013).

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Sélection de publications

Plaçais, P.-Y., de Tredern, E., Scheunemann, L., Trannoy, S., Goguel, V., Han, K.-A., Isabel, G., and Preat, T.* (2017). Upregulated energy (...) 

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Equipe

Thomas PREAT, Directeur de Recherche CNRS, est à la tête de l’équipe Gènes et Dynamique des Systèmes de Mémoire. Chercheurs et enseignants-chercheurs (...) 

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